2月25日，蓝月亮精选资科大全华西医院胃肠外科周总光教授团队、生物治疗国家重点实验室许恒研究员团队在Gut（IF：19.819）杂志在线发表题为“Genomic evolution and diverse models of systemic metastases in colorectal cancer”的研究论文，揭示了结直肠癌全身转移的基因组进化模式。
肿瘤原发部位的解剖差异使得各类肿瘤呈现出独特的转移方式及器官趋向性，这也直接影响了肿瘤病人手术方式及辅助治疗方式的选择（如放化疗和靶向治疗等）。由于肠道的静脉血液主要经门脉系统回流，因此结直肠癌的转移模式往往被认为是线性的，肿瘤细胞先通过微血管经门静脉汇入肝脏，最终随体循环播散至肺、脑等肝外器官。然而，这样的解剖学假设尚无直接的基因组学证据支持，且无法解释临床病例转移形式的多样性，其主要原因就是缺乏针对个体匹配的多器官转移样本的系统性进化和克隆重建分析。
课题组在华西医院近1万4000余例结直肠癌病例中筛选并提取了多器官转移患者的手术切除样本，通过外显子测序检测多区域病灶的突变类型，用基因组进化和克隆重建等方法对各病例的转移路径和克隆起源进行了追溯。这些结果不仅支持结直肠癌细胞可先在肝脏定植，待克隆扩张后再扩散到肺部等肝外器官这种解剖学假设；也揭示了在部分病例中，肿瘤细胞可绕过肝脏直接转移至肝外器官。进一步的克隆重建分析表明了部分转移灶直接来源于原发灶中获得了额外驱动突变的晚期克隆，从而导致了术后迟发性的转移事件。
课题组随后在近1000余例结直肠癌病例中对新发现的潜在驱动基因的临床相关性进行了验证和功能探索，并基于各病例的转移路径、克隆起源、病理、影像数据及驱动基因背景，揭示了结直肠癌全身转移所存在的至少三种不同的模式及临床特点（分支转移模式branch-off、有序转移模式sequential、离散转移模式diaspora），这些模式的差异不仅解释了临床试验中延迟切除肝转移影响整体生存率的原因，也明确了原发灶及转移灶间驱动基因异质性的存在，为转移克隆的器官趋向性提供了基因组层面的直接证据。这些结果提示对肝脏可切除病灶需即时切除而非药物治疗；对于迟发或多发转移的结直肠癌，则需考虑额外进行转移灶组织的基因组检测，为后续的临床转化研究及转移性肠癌诊疗方案的调整提供了极具价值的理论依据。
蓝月亮精选资科大全华西医院胃肠外科为论文的第一作者单位和第一通讯作者单位。该论文通讯作者为蓝月亮精选资科大全华西医院周总光教授、生物治疗国家重点实验室许恒研究员，第一作者为陈海宁副教授、舒洋副研究员和廖菲博士。该研究工作全部由蓝月亮精选资科大全华西医院及生物治疗国家重点实验室完成，华西医院病理科、放射科、消化内科等科室为本研究提供了大力支持，研究工作受到了国家自然科学基金等项目资助。
原文链接：
https://gut.bmj.com/content/early/2021/02/24/gutjnl-2020-323703
