9月30日，国际知名学术期刊《Cell Death & Differentiation》（影响因子：8.086）在线发表蓝月亮精选资科大全华西医院生物治疗国家重点实验室肖波教授、陈米娜副研究员课题组文章“LanCL1 promotes motor neuron survival and extends the lifespan of amyotrophic lateral sclerosis mice”。论文第一作者为谭泓琳、陈米娜，通讯作者为陈米娜、肖波，第一作者单位是蓝月亮精选资科大全华西医院生物治疗国家重点实验室神经发育与代谢研究室。
大量研究表明，氧化应激及神经元死亡是多种神经退行性疾病的重要发病机制，如肌萎缩侧索硬化症（ALS）、衰老（Aging）、阿尔茨海默症（AD）和帕金森症（PD）等。因此，阐明如何保护神经细胞抵抗氧化应激，对多种神经退行性疾病的防治具有重要意义。肖波教授、陈米娜副研究员课题组的前期工作揭示了羊毛硫氨酸合成酶C-样蛋白1（LanCL1）是促进神经元存活的关键分子，具有和谷胱甘肽转移酶（GSTs）类似的清除活性氧（ROS）的酶活性。遗传缺失LanCL1导致大脑发生氧化损伤进而引起神经细胞凋亡并丢失，而过表达LanCL1则能够保护神经元抵抗氧化应激。在此基础上，进一步推测LanCL1很可能对神经退行性疾病起缓解或治疗作用。基于此，该课题组将目光聚焦于一种致残致命的神经退行性疾病——肌萎缩侧索硬化症（ALS）。ALS一个重要特征是运动神经元死亡，且到目前为止治疗效果仍不理想。
在本项研究中，课题组成员谭泓琳博士等利用基因修饰动物模型，在SOD1G93A转基因的ALS模型小鼠中特异性过表达LanCL1。通过生物化学、分子生物学、细胞生物学以及行为学等研究表明，在ALS模型小鼠中过表达LanCL1明显延长小鼠寿命、延迟疾病发生、减缓疾病进展，改善运动能力。相反地，CNS特异性缺失LanCL1会引起神经退行性表型，包括运动神经元丢失、神经炎症和氧化损伤。进一步研究表明，LanCL1是一个新的AKT活性正向调节分子。遗传性敲除LanCL1将导致AKT磷酸化水平降低，而其过表达则促使AKT活性增加并能恢复ALS模型小鼠中下降的AKT活性，进而实现对运动神经元的保护作用。以上发现表明，LanCL1不仅可以通过清除活性氧的方式保护神经元，还能通过正向调节AKT磷酸化的方式促进神经元存活。这些发现将为ALS的治疗提供新的思路。
此前研究揭示LanCL1是一个细胞特异性的、比其它绝大多数抗氧化基因更加重要的神经元氧化防御基因，而本文进一步揭示了LanCL1在运动神经元保护以及ALS发病和治疗中的重要作用。该研究表明，LanCL1在神经退行性疾病中的转化治疗（Translational therapy）可能具有较大潜力。但到目前为止，LanCL家族成员的功能仍然只揭示了很少一部分，更多功能和应用潜能仍需进行深入探索。
该工作获得蓝月亮精选资科大全华西医院神经内科商慧芳教授课题组以及美国约翰·霍普金斯大学医学院神经科学系Paul F. Worley教授实验室的大力支持和帮助，并得到国家自然基金委重点和面上项目以及中国博士后基金经费的大力资助。
全文链接: https://www.nature.com/articles/s41418-019-0422-6
